Von SBN-Autoren

Der Artikel, den wir heute besprechen werden, lautet: „Nierenplastizität durch Umkehrung der polyzystischen Nierenerkrankung bei Mäusen sichtbar.“

Ke Dong, Chao Zhang, Xin Tian, ​​Daniel Colman, Fahmeed Hyder, Ming Ma und Stefan Somlo (2021).
Nature Genetics Band 53, Ausgabe 12
https://doi.org/10.1038/s41588-021-00946-4

Leiden Sie an einer polyzystischen Nierenerkrankung (PKD)? Hat Ihnen Ihr Arzt gesagt, dass die PKD unaufhörlich fortschreitet und sich nur verschlimmert, aber nie bessert? Wurde Ihnen gesagt, dass Sie nichts tun können, um diese Krankheit zu stoppen, und dass Sie sich auf das Unvermeidliche vorbereiten sollten: Dialyse oder Nierentransplantation? Natürlich wurde Ihnen das alles gesagt. Das ist das aktuelle Dogma.

Was ist PKD überhaupt?

PKD ist eine häufige genetisch vererbte Krankheit, die durch Mutationen im PKD1- oder PKD2-Gen verursacht wird. Die Krankheit führt zum Wachstum von Zysten in beiden Nieren, die langsam zu Gewebeschäden und Narbenbildung (Fibrose) in den Nieren führen, bis sie schließlich ihre Funktion ganz verlieren. In diesem Fall muss eine Person mit PKD zur Dialyse gehen. Wenn ein Nierenspender gefunden wird, kann die Person auch eine transplantierte Niere bekommen. Neben dem Verlust der Nierenfunktion verursacht PKD zahlreiche weitere Symptome und Komplikationen wie Bluthochdruck, Schmerzen, Leberzysten und Hirnaneurismen, die das Schlaganfallrisiko erhöhen können.

Tatsächlich gibt es derzeit nur eine pharmakologische Behandlung, die das Fortschreiten der PKD verlangsamt, das Fortschreiten jedoch nicht aufhält, geschweige denn umkehrt. Daher liegt die Hürde für PKD-Behandlungen derzeit relativ niedrig. Jeder glaubt, dass die Verschlechterung der Nierenfunktion bei PKD irreversibel ist. Und genau das sieht man leider auch in der klinischen Praxis. Niemand wird jemals besser.

Aber ist es MÖGLICH, dass sich die PKD-Nieren mit der richtigen Behandlung bessern? Hat jemand das jemals zumindest im Labor mit Tieren mit PKD versucht? Es stellt sich heraus, dass die Antwort „Ja“ lautet . Weiter lesen…

In einem aktuellen Artikel in Nature Genetics (1) von Dr. Stefan Somlos Gruppe an der Yale University wurden gentechnisch veränderte Mäuse verwendet, bei denen die PKD1- oder PKD2-Gene zuerst ausgeschaltet und dann wieder eingeschaltet werden konnten. Dieser genetische „Flip-Flop“ war noch nie zuvor ausprobiert worden.

Was haben sie gefunden? Als die Forscher die PKD-Gene ausschalteten, entwickelten die Mäuse erwartungsgemäß polyzystische Nieren. Hier gibt es nichts Neues. Dies wurde in vielen Laboren schon oft durchgeführt. Doch als die Forscher die PKD-Gene wieder einschalteten – nachdem die Mäuse bereits polyzystische Nieren hatten – ging es den Nieren wieder besser. Viel besser. Die Zysten schrumpften, die Fibrose verbesserte sich und die Nieren funktionierten besser. Es ist also möglich, PKD umzukehren, zumindest bei Mäusen und mit einigen genetischen Tricks, die die „kaputten“ PKD-Gene in allen Nierenzellen „reparieren“.

Das sind gute Nachrichten.

Die Forscher fanden jedoch auch heraus, dass die Krankheitsumkehr am besten funktioniert, wenn die defekten PKD-Gene relativ bald nach der Polyzystik der Nieren „repariert“ werden. Wenn sie zu lange warteten, wurden die Narben in den Nieren dauerhaft.

Kann die „genetische Behandlung“, die bei Mäusen angewendet wurde, auf Menschen mit PKD angewendet werden, um die Krankheit umzukehren? Krankheit? Leider lautet die Antwort „Nein“. Zumindest nicht für sehr lange Zeit, vielleicht nie. Das Ersetzen der defekten PKD-Gene durch intakte Gene wäre eine Form der Gentherapie. Die Gentherapie ist bei bestimmten genetischen Erkrankungen sehr vielversprechend, nicht jedoch bei PKD. Es ist wirklich keine Methode in Sicht, mit der ein Genersatz für jede einzelne Nierenzelle eines Patienten erreicht werden kann.

Wurde gezeigt, dass andere Behandlungen die PKD bei Nagetieren umkehren können? Hier lautet die Antwort „Ja“. Die Umkehrung der PKD wurde bereits zuvor von anderen Gruppen gezeigt. Die Gruppe von Thomas Weimbs von der University of California in Santa Barbara zeigten bereits im Jahr 2010, dass die Behandlung von PKD-Mäusen mit dem Medikament Rapamycin zu einer Umkehrung der Nierenzysten und einer deutlichen Verbesserung der Nierenfunktion führte (2). Leider ist Rapamycin ein Medikament, das zu viele Nebenwirkungen hat, um bei einer chronischen Krankheit wie PKD nützlich zu sein (3). In jüngerer Zeit zeigte dieselbe Gruppe an der UCSB jedoch auch, dass a ketogene Diät konnte die Krankheit bei Ratten mit PKD umkehren (4). Moment, eine Diät? Wirklich? Ja wirklich. In dieser Ernährungsstudie waren keine Medikamente erforderlich (4, 5).

Es ergibt sich also ein spannendes Bild: Die neue Studie (1) bestätigt, dass PKD mit der richtigen Behandlung zumindest bei Nagetieren reversibel ist.

Wie wäre es mit Menschen? Könnte PKD bei Patienten reversibel sein? Kürzlich wurde eine klinische retrospektive Fallserienstudie veröffentlicht – wiederum von der Weimbs-Labor an der UCSB (6). Diese Forscher zeigten, dass sich PKD-Symptome, einschließlich Schmerzen, Bluthochdruck und Nierenfunktion, bei einem großen Teil der 131 Personen mit PKD, die auf ketogene Diäten umgestellt hatten, verbesserten (6). Diese Studie ist zwar vorläufig und muss erweitert werden, sie ist jedoch die erste Studie am Menschen, die gezeigt hat, dass Personen mit PKD eine Besserung ihrer Krankheit erfahren können.

Verbesserung? In Menschen mit PKD? Ja , Verbesserung beim Homo Sapiens.

Dies widerspricht einem langjährigen Dogma und widerspricht allem, was den Patienten immer gesagt wurde. Mit der neuen Arbeit in Nature Genetics (1) haben wir nun eine weitere Mausstudie, die zeigt, dass die Verbesserung der PKD möglicherweise keine so verrückte Idee ist. Wichtig ist, dass dieses Papier nachdrücklich darauf hinweist, dass Interventionen bei PKD so früh wie möglich beginnen sollten, bevor die Narbenbildung in den betroffenen Nieren so weit verbreitet ist, dass sie nicht mehr rückgängig gemacht werden kann.

Endeffekt: Wenn Sie an PKD leiden und Ihr Arzt Ihnen sagt, dass Sie nichts dagegen tun können, informieren Sie ihn über diese Studien. Die Messlatte wurde höher gelegt.

Verweise:

1. Dong, K., Zhang, C., Tian, ​​X., Coman, D., Hyder, F., Ma, M. und Somlo, S. (2021). Nierenplastizität durch Umkehrung der polyzystischen Nierenerkrankung bei Mäusen sichtbar. Naturgenetik 1–15. https://doi.org/10.1038/s41588-021-00946-4 ; PMID: 34635846
2. Shillingford, JM, Piontek, KB, Germino, GG und Weimbs, T. (2010). Rapamycin verbessert die PKD, die aus der bedingten Inaktivierung von Pkd1 resultiert. Zeitschrift der American Society of Nephrology: JASN 21 , 489–497. https://doi.org/10.1681/ASN.2009040421 ; PMID: 20075061
3. Weimbs T, Shillingford JM, Torres J, Kruger SL, Bourgeois BC. Neue gezielte Strategien zur Behandlung der autosomal-dominanten polyzystischen Nierenerkrankung. Klinisches Nierenjournal. 2018 ;11(suppl_1):i27–i38. https://doi.org/10.1093/ckj/sfy089 ; PMID: 30581563
4. Torres, JA, Kruger, SL, Broderick, C., Amarlkhagva, T., Agrawal, S., Dodam, JR, Mrug, M., Lyons, LA und Weimbs, T. (2019). Ketose verbessert das Wachstum von Nierenzysten bei polyzystischer Nierenerkrankung. Zellstoffwechsel 30 , 1007-1023.e5. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.09.012 ; PMID: 31631001
5. Carney, EF (2020). Ketose verlangsamt das Fortschreiten der PKD. Nature Reviews Nephrologie 16 , 1–1. https://doi.org/10.1038/s41581-019-0226-4 ; PMID: 31654043
6. Strubl, S., Oehm, S., Torres, JA, Grundmann, F., Haratani, J., Decker, M., Vuong, S., Kaur Bhandal, A., Methot, N., Haynie-Cion, R ., Meyer, F., Siedek, F., Korst, U., Müller, RU., Weimbs, T. (2021). Ketogene Ernährungsinterventionen bei autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD) – eine retrospektive Fallserienstudie: Erste Einblicke in Machbarkeit, Sicherheit und Auswirkungen. Klinisches Nierenjournal (im Druck). https://doi.org/10.1093/ckj/sfab162